Нейроэндокринные опухоли желудочно- кишечного тракта

Нейроэндокринные опухоли - группа новообразований различной степени злокачественности, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы, характерной особенностью которых является способность продуцировать пептидные гормоны и биогенные амины ( высоко активные вещества выполняющие функции гормонов и нейромедиаторов). К биологическим аминам относятся широко известный мелатонин, а также катехоламин, серотонин, гистамин и др.

Впервые нейроэндокринные опухоли (устаревшее название карциноид), были описаны 100 лет назад. Следует отметить, что представления о НЭО развивались и подвергались переоценке на протяжении всей вековой истории изучения этого понятия по мере расширения возможностей лабораторной диагностики.

По сравнению с предыдущим десятилетием встречаемость нейроэндокринных опухолей (НЭО) увеличилась в 6.5 раз. Скорее всего это объясняется усовершенствованием методов диагностики и более глубоким пониманием биологии опухоли.

Молекулярные основы патогенеза НЭО недостаточно изучены. В основном возникновение НЭО носит спорадический характер, реже ( в 10% ) случаев опухоль может быть ассоциирована с генетическими синдромами: множественная эндокринная неоплазия МЭН 1, MЭН2, синдром Гиппеля - Ландау, нейрофиброматоз. Характерной особенностью нейроэндокринных опухолей в отличии от других злокачественных новообразований желудочно- кишечного тракта является медленный рост и низкий потенциал метастазирования .

Все нейроэндокринные опухоли выделяют пептидные гормоны и биогенные амины, однако уровень активности секреторных клеток новообразования может существенно варьировать, что обуславливает различие в клинической картине заболевания.

Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей разделяет НЭО на 3 группы, исходя из потенциала их злокачественности, который зависит от митотической (процесс деления клеток ) и пролиферативной ( Ki-67 ) активности опухолевых клеток. Различают 3 степени, от низкой злокачественности - G1 до высокой G-3 .

Клиническая картина:

Симптомы появляющиеся у пациентов с НЭО обладающих выраженной нейроэндокринной активностью зависят прежде всего от вида гормона или биологически активного вещества, продуцируемых опухолью.

Так например, опухоли, секретирующие инсулин, вызывают снижение уровня глюкозы и характеризуются клинической картиной гипогликемии: холодный пот, тремор, потеря сознания. Опухоль которая секретирует гастрин, приводит к повышенному выделению соляной кислоты в желудке и появлению пептических язв. Опухоли, продуцирующие серотонин, проявляются приступами гиперемии, приливами крови к лицу и туловищу, затруднённым дыханием, диспепсическими расстройствами и поражением клапанов сердца.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы составляют до 6-7 % от всех нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Характеризуются медленным ростом, но как и другие нейроэндокринные опухоли имеют потенциал злокачественности.

Среди функционально активных опухолей этой локализации выделяют следующие:

• Гастринома
• Инсулинома
• Глюкагонома
• Сомастатинома
• ВИПома
• Серотонинпродуцирующая опухоль
• АКТГ- продуцирующая

Встречаются и другие редкие НЭО поджелудочной железы продуцирующие гормоны и биогенные амины.

Инсулинома:

Наиболее часто встречающаяся нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы. Обычно представляет собой небольшие единичные опухоли, в 90% не посылающие метастазы. Эти новообразования выделяют инсулин, гормон ответственный за расщепление сахара. Нерегулируемая секреция инсулина вызывает снижение уровня глюкозы вплоть до приступов гипогликемии, которые способны вызывать когнитивные нарушения, такие как потеря сознания и судороги. В более легких случаях наблюдается тремор и обильное потоотделение. Первичный диагноз ставится по анализам крови и в дальнейшем с помощью дополнительных методов диагностики.

Гастринома:

Нейроэндокринная опухоль, обычно располагается в головке поджелудочной железы, реже в двенадцатиперстной кишке, секретирует гормон гастрин, стимулирующий выработку соляной кислоты в желудке, что может вызвать появление множественных рецидивирующих язв желудка и двенадцатиперсного кишечника. Соляная кислота, вырабатывающаяся в большом количестве, раздражает слизистую кишечника и нарушает процесс всасывания различных питательных веществ, что проявляется тяжелой хронической диареей.

Глюкагонома:

Глюкагон тормозит желудочную секрецию и секрецию поджелудочной железы. Клиническими проявлениями является потеря массы тела, диабет, дерматит, стоматит и диарея.

ВИПома:

Опухоль, которая секретирует вазоактивный пептид (ВИП), характеризуется развитием тяжелой диареи с потерей жидкости более 3-х литров в сутки, нарушением водно-солевого обмена, сильной слабостью, болями в животе неопределенной локализации.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА:

Образуются в результате мутирования клеток диффузной нейроэндокринной системы, находящихся в слизистой желудка, и характеризуются способностью секретировать биологически активные вещества, такие как простагландины, кенины ,серотонины. Чем выше секреция этих соединений, тем ярче проявление симптомов. НЭО желудка характеризуется вариабельным потенциалом злокачественности - от относительно доброкачественных до высоко агрессивных новообразований. На начальной стадии симптомы практически не заметны, патология способна протекать скрыто на протяжении многих лет.

Клиническая картина обычно неспецифична и может проявляться изжогой, болями в эпигастрии, быстрым насыщением, диареей, чередующейся с запорами.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ КИШЕЧНИКА:

Эти опухоли составляют 25 % от всех опухолей ЖКТ, характеризуются медленным ростом и часто, в течение многих лет, могут протекать без каких-либо признаков и симптомов. Так же как и все НЭО способны обладать выраженной нейроэндокринной активностью. Наиболее часто секретируют серотонин и проявляются характерным Карциноидным синдромом, характеризующимся гиперемией кожи лица и тела, приливами, диспепсическими проявлениями, затруднённым дыханием.

Избыточное выделение серотонина может вызвать образование фиброзной ткани в различных органах, что приводит к нарушению их функции, как например поражение клапанов сердца и непроходимость кишечника. Примерно в 40% случаев встречаются множественные нейроэндокринные опухоли кишечника, состоящие из серотонин- каликреин-катехоламин продуцирующих клеток.

Как диагностируют нейроэндокринные опухоли?

Биохимические маркеры НЭО:

За последние десятилетия достигнут ощутимый прогресс в изучении молекулярно-биологических особенностей нейроэндокринных опухолей. Идентификация и изучение пептидных гормонов и биогенных аминов, продуцируемых нейроэндокринными клетками, стимулировали совершенствование методов лабораторной диагностики и способствовали разработке тест-систем, позволяющих определение этих биологически активных соединений в качестве циркулирующих маркеров НЭО. В соответствии с современными представлениями о молекулярно- биологических особенностях НЭО, охарактеризованные в качестве маркеров соединения, комбинируются в диагностике с учетом клинической картины:

Универсальными биологическими маркерами, которые рекомендуются пациентам с подозрением на нефункционирующие НЭО являются:

• Хромогранин А
• Панкреатический полипептид

При наличии Карциноидного синдрома :

• серотонин
• 5 - гидроксииндолуксусная кислота(основной метаболит серотонина).

При подозрении на поражение клапанного аппарата сердца :

• мозговой натрийуретический пропептид ( pro- BNP ) - маркер сердечной недостаточности

Биологические маркеры при наличии функционирующих НЭО проверяются в зависимости от клинической презентации и локализации опухоли,включают:

• Гастрин
• Инсулин, С- пептид , уровень гликемии
• Глюкагон
• Соматостатин
• Вазоактивный интестинальный пептид
• Адренокортикотропный гормон
• Кортизол
• Кальциотонин
• Паратиреоидный гормон
• Пролактин

В настоящее время основным и наиболее изученным биохимическим маркером, который в большинстве случаев идентифицирует опухоли нейроэндокринной природы, является хромогранин А ( Chromogranin A ( CgA)).

Повышение его уровня наблюдается у 87—99% пациентов с НЭО. Несмотря на то, что этот маркер является самым достоверным при наличии нейроэндокринной опухоли, многие факторы способны влиять на уровень CgA : заболевания сердца, почек, различные воспалительные процессы, препараты снижающие желудочную секрецию, антигистаминные препараты(для лечения аллергии). Поэтому необходимо проконсультироваться со специалистом по поводу интерпретации высоких уровней Хромогранина А.

Рекомендовано проводить анализ через 2-3 недели после прекращения приема препаратов, понижающих желудочную секрецию, и поменьшей мере через 72 часа после прекращения приема антигистаминных препаратов.

Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и подтверждения наличия Карциноидного синдрома является серотонин и его метаболит 5- гидроксииндолуксусная кислота экскретирующаяся с мочей.

Нейроэндокринные клетки способны секретировать серотонин и одним из продуктов распада серотонина, является 5 - гидроксииндолуксусная кислота. Ее уровень можно измерить в суточной моче и получить данные о прогрессировании заболевания или положительном влиянии лечения, но вместе с этим высокий уровень 5 гидроксииндолуксусной кислоты может быть результатом факторов несвязанных с нейроэндокринными опухолями. Например продукты питания содержащие высокий уровнь серотонина или триптофана( аминовая кислота предшественник серотонина).

Так на протяжении 48 часов до начала собирания мочи и в процессе необходимо исключить пищу содержащую выше указанные вещества(многие виды фруктов, орехи), необходимо также исключить приём лекарственных препаратов влияющих на уровень серотонина в моче, обезболивающие, антидепрессанты, препараты против кашля.

Радионуклидная диагностика

КТ- первичная проверка которая проводится при подозрении на наличие опухоли.

МРТ- проверка подходящая для диагностики и наблюдения за НЭО находящейся в печени и поджелудочной железе.

МРТ более чувствительна для чем КТ для определения метастазов в печени, которая бывает задействована в случае распространённого заболевания.

Функциональная диагностика:

ПЭТ КТ с Галием 68 (Ga Dotatate PET CT)

Основной особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклеидной диагностики, основанные на применении рецептор-специфических радиофармацевтических препаратов. Для определения локализации опухоли используется радиоизотопное вещество с меченным Октреотид (синтетическим аналогом соматостатина). Октреотид распределяется на соматостатиновых рецепторах и позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль, а также определить возможность применения аналогов соматостатина для лечения.

ПЭТ КТ с 18 - ФДГ (18 F-FDG)

Существуют клинические ситуации, при которых результаты ПТ КТ с галлиеем 68 демонстрируют неоднозначные результаты в следствии низкой чувствительности опухоли к данному исследованию. В таких случаях проводится проверка с радиофармпрепаратом 18- Фтордезоксиглюкоза (18-ФДГ) - биологическим аналогом глюкозы. Эта методика позволяет обнаружить и оценить НЭО с высоким потенциалом агрессивности(чем активнее опухолевые клетки поглощает глюкозу, тем опухоль более злокачественна ).

Лечение:

При выборе лечебной тактики прежде всего необходимо оценить возможность хирургического лечения, радикальное оперативное вмешательство является единственным методом, позволяющим добиться полного излечения. Многочисленные исследования также подтверждают целесообразность циторедуктивных (с целью удаления как можно большей части опухоли) оперативных вмешательств, что создаёт условия для последующего эффективного лекарственного лечения. Оперативное вмешательство проводится как открытым, так и лапароскопическим способом.

При нерезектабильном процессе и противопоказаниях к хирургическому лечению рассматривают возможность применения методов локальной деструкции, артериальной эмболизации и радиочастотной абляции.

Лекарственное лечение:

Терапия аналогами соматостатина:

Синтетические аналоги соматостатина АС играют ведущую роль в лечении метастатических НЭО. Широкое применение получили 2 препарата:

• Октреотид - первый синтетический аналог соматостатина
• Ланреотид

Оба препарата обладают высокой чувствительностью к соматостатиновым рецепторам, которые экспрессируют более 80% гастроэнтеропанкреатических НЭО.

Октреотид - депо (пролонгированная форма) препарат первой линии для монотерапии или комбинированной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы, эффективно курирующий гормональные синдромы за счёт подавления гиперсекреции гормонов этими опухолями. Препарат обладает также противоопухолевой активностью, останавливающей прогрессирование опухоли и развитие Карциноидного синдрома.

Интерферонотерапия:

Интерферон альфа применяется в лечении метастатических НЭО длительное время. Механизм его действия состоит в активации Т - клеточного иммунитета, подавление образования новых кровеносных сосудов (процесс играющий важную роль в развитии опухолей), а также стимуляции экспрессии соматостатиновых рецепторов. Несмотря на то, что Интерферон альфа позволяет достичь стабилизацию заболевания у 70% пациентов, из-за высокой токсичности, предпочтение в выборе терапии отдаётся более безопасным средствам.

Химиотерапия:

Эффективность системной химиотерапии при прогрессирующих НЭО достаточно низкая и зависит от локализации первичной опухоли и степени злокачественности (критерий G).

Таргетная терапия:

Рекомендуется пациентам с метастатическими высокоагрессивными (G3) НЭО, прогрессирующими на фоне других видов терапии.

К препаратам демонстрирующим эффективность относятся:

• Эверолимус ( ингибитор mTOR - киназы).
• Бевацизумаб (моноклональные антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста - VEGF ).
• Сунитиниб (ингибитор рецепторов фактора роста тромбоцитов PDGFR и VEGFR).

Пептид-системная рецепторная радионуклидная терапия ПРРТ(PRRT)

Применяется в лечении метастатических НЭО, не подлежащих хирургическому лечению, и ,прогрессирующих на фоне консервативной лекарственной терапии. Суть метода заключается во внутривенным введении синтетических аналогов соматостатина , несущих радиоактивные изотопы. После связывания с соматостатиновыми рецепторами радиоактивный комплекс проникает в клетку, реализуя эффект локальной радиотерапии, что приводит к разрушению опухоли при незначительном накоплении радиоактивного препарата в здоровых тканях. Обязательным условием назначения ПРРТ (PRRT) является наличие положительного рецепторного статуса к соматостатину. Среди радиоактивных препаратов для ПРРТ (PRRT) наибольшую активность показал Литий 177. Стабилизация заболевания в результате лечения достигает 80%.

Лечение проводится в стационаре и включает 4 сеанса с перерывами в два месяца.

Этот метод считается очень эффективным для распространённых нейроэндокринных опухолей. Исследования показывают, что он способен остановить распространение заболевания и значительно улучшить качество жизни пациентов.

Артериальная эмболизация печеночной артерии:

Кровоснабжение печени осуществляется из 2-х источников: воротной вены и печеночной артерии. Метастатические поражения печени характеризуются повышенной васкуляризацией, как следствие формирования новых кровеносных сосудов внутри ткани, практически полностью снабжаемых из системы печеночной артерии, что создаёт предпосылки к успешному применению метода эмболизации печеночной артерии без ущерба здоровой паренхиме печени. Методика заключается в ведении в просвет сосуда эмболизирующей смеси состоящей из цитостатика (препарата обладающего противоопухолевым эффектом) и компонента, вызывающего ишемическое повреждение кровеносных сосудов внутри новообразования. Проведение артериальной химиоэмболизации (ХЭ)позволяет достичь симптоматический эффект у 80-90% пациентов с метастатическим поражением печени.

SIRT- метод при котором в качестве эмболизируещего агента используются микросферы, меченные изотопом Иттрий -90, что позволяет подводить активное облучение непосредственно к опухоли.

Абляция:

Метод локального разрушения опухоли с помощью радиочастотной термоабляции. Деструкция опухолевых очагов достигается действием переменного тока высокой частоты, поступающим через электроды введённые непосредственно в новообразование. Методика применяется, как самостоятельный вариант, чрескожно при неоперабельных случаях , так и в процессе оперативного вмешательства, в качестве дополнения к хирургическому лечению под ультразвуковым контролем. Условием проведения радиочастотной абляции является небольшой размер метастазов и их расположение в непосредственной близости от крупных сосудов печени. Проведение РЧА вызывает симптоматический эффект у большинства пациентов, но в тоже время в 60% случаев не способно предотвратить появление новых метастатических очагов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

Широкий арсенал терапевтических возможностей, позволяет значительно увеличить продолжительность жизни пациентов даже при распространённом опухолевом процессе. При выборе метода лечения необходимо оценить возможность хирургического вмешательства: радикального (полное излечение) или циторедуктивного (уменьшение опухолевой массы). Наличие выраженной клинической симптоматики является основанием для удаления метастатических очагов. При нерезектабельном процессе рассматривается возможность применения методов артериальной эмболизации, абляции и локальной деструкции. При достижении положительного эффекта от консервативной терапии можно взвесить возможность хирургического лечения.

При наличии множественных очагов заболевания оправданным вариантом терапии высокодифференцированых НЭО является назначение аналогов соматостатина. В качестестве второй линии терапии НЭО рассматривается назначение таргетных препаратов, как правило в качестве дополнения к аналогам саматостатина.