ГИСО (GIST)

ГИСО (GIST) - группа гастроинтестинальных стромальных опухолей возникающих в соединительной ткани ( в толще стенок ) желудочно кишечного тракта. Встречаются редко, составляя 1 % от всех новообразований в ЖКТ. Ежегодно в мире регистрируется 10 новых случаев на 1 миллион человек.

Чаще всего ГИСО (GIST) возникает в желудке (60%), тонком кишечнике (30%), на долю пищевода и толстого кишечника приходится не более 5% случаев.

При прогрессировании заболевания опухоль может посылать метастазы,чаще всего в печень и брюшную полость.

Процессы лежащие в основе возникновения ГИСО:

Термин GIST появился в конце 90- х годов прошлого столетья, когда была открыта мутация в гене KIT, кодирующим одноименный белок c - kit . Эта активизирующая мутация, вызывающая нарушение функционирования сигнального пути приводит к неконтролируемому делению клеток несущих мутантный белок. Ненормальное функционирование клеточного сигнального пути играет существенную роль в развитии гастроинтестинальных опухолей .

Точная причина возникновения ГИСО (GIST) не известна. Множественные исследования, проводившиеся по этому поводу, обнаружили в опухолевых клетках нарушение действия энзима тирозинкиназы, одного из важнейших звеньев в системе передачи внутриклеточных сигналов, регулирующих клеточное деление. Мутированный энзим, застрявший в положении «включено», вызывает нерегулируемое деление клеток, способствующих развитию ГИСО (GIST).

Диагноз устанавливается по данным иммуногистохимического исследования, которое проводят у всех пациентов при обнаружении заболевания.

В основе патогенеза большинства ГИСО ( 78%) лежит мутация в гене KIT.

Второй по частоте встречается поломка в гене PDGFRA (2- 8% ), который также как и ген KIT отвечает за кодирование фермента тирозинкиназы.

Чрезвычайно редко, обнаруживается комбинация вышеописанных мутаций.

В патогенезе некоторых новообразований ГИСО (GIST) играют роль более редкие генетические нарушения такие как :

• мутация гена SDHB ( 1-4% ) кодирующего фермент сукцинат дегидрогеназу
• мутация гена KRAS - 2%
• мутация гена BRAF - 2%

Как проявляется ГИСО?

Сложно определить на сколько часто встречается ГИСО (GIST).

Клинические симптомы этой патологии крайне неспецифичны.

В большинстве случаев ГИСО ( GIST ) - случайная находка при гастроскопии или КТ проводимых по поводу других причин. Но наряду с бессимптомным течением, заболевание может проявляться дискомфортом и болью в животе, ранним насыщением, анемией, кровотечением в желудочно- кишечным тракте, а также симптомами кишечной непроходимости.

Так как опухоли типа ГИСО ( GIST) способны расти в толщу стенки органа, в котором они расположены, для определения точного размера новообразования необходимо диагностика с помощью КТ или ПЭТ КТ.

Для уточнения диагноза требуется проведение биопсии посредством EUS ( эндоскопический ультрасаунд ) с последующим иммуногистохимическим анализом.

Принятие решения об оперативном вмешательстве зависит от совокупности нескольких факторов, в том числе и от локализации новообразования:

• Бессимптомная опухоль размером до 4 - см , локализированная в пищеводе, не требует хирургического вмешательства.

• Опухоль расположенная в желудке, не достигшая 2-х см , требует динамического наблюдения, так как в 25% оставаться стабильной.

• При локализации новообразования в кишечнике, необходимо хирургическое удаление опухоли в не зависимости от ее размера.

ГИСО (GIST) относится к новообразованиям, уровень агрессивности которых сложно определить.

Как определяют степень агрессивности ГИСО?

Существует несколько параметров связанных с уровнем агрессивности опухоли.

• Первый параметр это местонахождение опухоли. Как говорилось выше опухоль может быть локализованна на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. От пищевода до кишечника. ГИСО (GIST) кишечника обладает большим потенциалом агрессивности, тогда как опухоли в желудке чаще всего более доброкачественные.

• Дополнительный фактор - это размер опухоли.Чем больше размер опухоли,тем выше вероятность ее агрессивности.

• З-тий параметр- это количество клеточных митозов. Частота деления клеток в опухоли. С увеличением количества митозов, увеличивается и степень агрессивности опухоли.

Критерии прогнозирующие вероятность рецидива ( возврата заболевания):

Благоприятный прогноз соответствует локализации опухоли в желудке, низкому митотическому индексу : мене чем 5 митозов в 50 - ти полях зрения при большом увеличении микроскопа , размеру опухоли мене 10 см. Неблагоприятный прогноз связан соответственно с высоким митотическим индексом более чем 5 -тью митозами в 50 - ти полях зрения, размером опухоли более чем 10 см, наличием некрозов в опухоли и разрывом ее капсулы.

Как лечат ГИСО?

В качестве основных лечебный опций при ГИСО выделяют две:

• Хирургическое лечение и таргетная терапия.
• Хирургическое лечение на сегодняшний день является единственным методом способным привести к полному выздоровлению.
• При наличии четко ограниченной опухоли небольшого размера, достаточно проведение органосохраняющей операции.
• При локально распространённых формах заболевания или наличии метастазов комбинация хирургического лечения и таргетной терапии позволяет добиться хороших отдаленных результатов на многие годы.

Хирургическое лечение ГИСО (GIST) показано при

• опухоль в желудке более 2 см
• опухоль в пищеводе более 4см
• опухоль кишечника любых размеров
• наличие опухоли сопровождаемое болевым синдромом, кровотечением или симптомами непроходимости кишечника.

Виды лечения:

Эндоскопический ( удаление опухоли в процессе гастроскопии)- подходит для удаления опухолей небольших размеров, растущих в полость органа.

Хирургическое удаление:

Если опухоль больших размеров или ее месторасположение и особенности роста не позволяют эндоскопическое удаление, требуется хирургическое вмешательство.

Стандартом лечения локализованных форм ГИСО( GIST) является радикальное органосохраняющее хирургическое удаление опухоли, с микроскопически подтвержденными чистыми краям резекции, и отсутствием повреждения капсулы опухоли.

Оперативные вмешательства при ГИСО ( GIST) должны выполняться максимально осторожно, чтобы избежать разрыва и нарушения целостности капсулы опухоли. Разрыв капсулы является неблагоприятным прогностическим фактором, который значительно увеличивает риск рецидива опухоли в результате перитонеальной диссеминации опухолевых клеток.

По данным различных исследований , частота рецидивов ( возврата заболевания) у пациентов с повреждением капсулы варьирует от 80 до 100% .

Лимфаденэктомия во время хирургического вмешательства не является рутинным компонентом, так как распространение опухолевых клеток по лимфатической системе ( лимфагенное метастазирование) практически не встречается при данном новообразовании и к тому же выполнение лимфоаденэктомии не улучшает отдаленные результаты лечения.

Длительное время операции по поводу ГИСО ( GIST) проводились традиционным открытым доступом.Это объяснялось статистически большим риском повреждения капсулы опухоли при лапароскопической операции, что повышало вероятность развития перитонеальной диссеминации опухолевых клеток.

По мере совершенствования лапароскопической хирургии метод лапароскопии стал широко внедряться в практику хирургического лечения ГИСО ( GIST). К преимуществам этого метода относится минимальная кровопотеря, меньший болевой синдром в послеоперационном периоде, быстрое восстановление после операции, меньший процент возникновения послеоперационных грыж и что не маловажно хороший эстетический эффект.

Локально распространенные ГИСО (GIST):

Несмотря на то, что для новообразований этого типа не характерно инфильтративное распространение на окружающие органы и ткани, в ряде случаев опухоль может плотно прилегать к окружающим структурам, и хирургические манипуляции с целью отделения ее от окружающих тканей могут привести к разрыву капсулы. Также может понадобиться проведение мультиорганной резекции, сопряжённой с высоким риском послеоперационных осложнений и неоправданным снижением качества жизни пациента.

Во избежании таких ситуаций лечение локально распространённого ГИСО ( GIST) начинается с назначения неоадъювантной ( предоперационной ) таргентной терапии. Такой подход позволяет значительно уменьшить размер новообразования, снизить вероятность повреждения капсулы опухоли во время операции и провести щадящее органосохраняющее оперативное вмешательство.

Перед назначением препаратов таргентной терапии необходимым условием является проведение иммуногистохимического анализа для подтверждения диагноза , а так же молекулярно - генетического исследования с целью определения вида генетических мутаций в опухолевых клетках для оптимального подбора таргентного препарата.

Препаратом первой линии с которого обычно начинают таргентную терапию ГИСО ( GIST ) является Гливик (Иматиниб) . Продолжительность лечения колеблется в интервале от 6 до 12 месяцев и решается в индивидуальном порядке.

Приём Гливика (Иматиниба) заканчивается за 24 часа до планируемого хирургического вмешательства и возобновляется после начала энтерального питания.

Так как пациенты, которым требовалось проведение неоадъювантной терапии находятся в группе с высоким риском рецидива (возврата )заболевания, они нуждаются в проведении адъювантной ( послеоперационной) терапии на протяжении 3- х летнего периода.

Диссеминированная форма ГИСО (GIST)

Применение таргентной терапии для лечения гастроинтестинальных опухолей берет начало с 2001 года, когда впервые для лечения пациентки с диссеминированной формой ГИСО ( GIST ) был применён препарат Гливик ( Иматиниб ), который оказался чрезвычайно эффективным и вскоре стал широко применяться в качестве монотерапии заболевания, ранее показавшим резистентность ( не чувствительность ) к химиорадиотерапии. Это стало прорывом в лечении диссеминированных форм ГИСО, для которых не существовало альтернативных методов лечения, а хирургические вмешательства выполнялись как отчаянная попытка при кишечной непроходимости или как средство остановки кровотечения из опухоли.

5- ти летняя выживаемость больных до эпохи появления таргентной терапии не превышала 25%.

С момента своего появления и до настоящего времени - препарат Гливик ( Иматиниб) является первой линией в лечении пациентов с диссеминированными формами заболевания и групп повышенного риска возврата заболевания.

Лечение Гливиком (Иматинибом) начинают с дозы 400 мг/сут, при отсутствии эффекта от лечения или развития резистентности, дозу увеличивают до 800 мг/сут. Только минорная часть пациентов демонстрирует первичную резистентность к препарату.

Прием Гливика не сопровождается тяжелыми побочными действиями, подобно препаратам химиотерапии, и обычно ограниченно ощущением незначительного дискомфорта в животе и жидким стулом. От 50 до 75 % пациентов с диссеминированными формами имеют безрецидивную стадию на протяжении 2-х лет.

Приём Гливика ( Иматиниба) должен быть постоянным, даже при полном исчезновении опухоли, прекращение приема препарата приводит к прогрессированию заболевания.

Но не смотря на эффективность Гливика ( Иматиниба ) у половины пациентов после 2-х летнего приема препарата развивается вторичная резистентность, что приводит к росту новообразования.

Препараты второй и третьей линии, к которым относится Сунитиниб и Стриварга ( Регорафиниб ), обладают значительно меньшей эффективностью по сравнению с Гливиком . В связи с этим у пациентов с диссеминированными формами ГИСО оправданы попытки циторедуктивных оперативных вмешательств включающие в себя удаление первичной опухоли и резекция метастазов в печени, а также проведение перитонэктомии. Оптимальным сроком для операции является период максимального ответа опухоли на таргентную терапию, до развития резистентности к лечению Гливиком. Окно для проведения операции колеблется от 6 до 9 месяцев.

Можно выделить 2 основных варианта прогрессирования заболевания на фоне резистентность к Гливику:

• ограниченное прогрессирование, когда наблюдается рост одного или нескольких опухолевых очагов и
• системное прогрессирование , когда фиксируется рост практически всех очагов опухоли.
• Часто при ограниченном прогрессировании заболевания отмечается возникновение новых мутаций в отдельных опухолевых очагах( депозитах). Обычно в этой группе пациентов наблюдается наибольший эффект от проведения циторедуктивных операций.

Когда назначают Гливик?

• Метастатическое заболевание
• Если нет возможности для хирургического вмешательства ( задействованы важные жизненные структуры, которые нельзя удалить).
• Речь идёт о большой операции. Таргентная терапия может уменьшить размер опухоли. При значительном уменьшении размера опухоли, операцию можно провести лапароскопическим способом.

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ТАРГЕНТНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИСО (GIST)

В 2020 году FDA ( американская комиссия по надзору за качеством лекарственных препаратов ) одобрила препарат Рипретиниб для лечения пациентов с ГИСО( GIST). Препарат нацелен на широкий спектр мутаций KIT и PDGFRA .

Рипретиниб предоставляет новый вариант лечения для пациентов, которые исчерпали все предыдущие терапевтические методы. Исследования, проводившиеся по поводу эффективности этого препарата продемонстрировали снижение на 85% риск возврата заболевания.

Ещё один лекарственный препарат одобренный FDA в 2020 году - Авапритиниб доказал эффективность действия при мутации 18 аксона гена PDGRFA. Эту мутацию имеют примерно 10% пациентов с ГИСО (GIST), при этом пациенты с вышеописанной мутацией резистентны к стандартному лечению.

Положительная реакция при приеме Авапритиниба прослеживается у 86%

пациентов. Помимо этого препарат доказал свою эффективность у ряда пациентов с другими генными мутациями.

Кабозантиниб - ингибирует различные рецепторные тирозинкиназы, участвующие в процессе роста опухоли, ангиогенеза( рост кровеносных сосудов ), формирования устойчивости к лекарственной терапии и образования метастазов. На практике Карбозанитиниб показал снижение роста опухолей и подавление метастазирования у значительного числа пациентов.

Энтректиниб , препарат недавно получивший одобрение FDA, блокирует мутантный ( измененный ) белок NTRK, достаточно редко, но встречающейся при ГИСО. Результатом такой перестройки является активизация клеточных сигнальных путей приводящая к пролиферации опухоли.

Этот первый таргентный препарат селективно нацеленный на перестройку гена NTRK, помог достичь ремиссии у определенной группы пациентов с диссеминироваванной формой ГИСО ( GIST).

Постоянно обновляющийся арсенал таргентных препаратов, расширяет возможности лечения пациентов с диагнозом ГИСО ( GIST ).

Новое направление в лечения этой патологии - молекулярно - генетический анализ и подбор оптимального таргентного препарата влияющего непосредственно на конкретные изменённые генные структуры.